魯藥監規〔2024〕3號《山東省藥品監督管理局關(guān)于印發(fā)〈山東省委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人落實(shí)主體責任實(shí)施細則〉的通知》

《山東省藥品監督管理局關(guān)于印發(fā)〈山東省委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人落實(shí)主體責任實(shí)施細則〉的通知》





魯藥監規〔2024〕3號

省局各檢查分局，有關(guān)直屬單位：

為進(jìn)一步貫徹落實(shí)《國家藥監局關(guān)于發(fā)布〈藥品上市許可持有人落實(shí)藥品質(zhì)量安全主體責任監督管理規定〉的公告》（2022年第126號）和《國家藥監局關(guān)于加強藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)監督管理的公告》（2023年第132號）要求，省局研究制定了《山東省委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人落實(shí)主體責任實(shí)施細則》，已經(jīng)省局黨組會(huì )審議通過(guò)，現印發(fā)給你們，請認真組織貫徹實(shí)施。



 

山東省藥品監督管理局

2024年5月15日




 

山東省委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人落實(shí)主體責任實(shí)施細則




 

第一章　總　則

第一條　為進(jìn)一步落實(shí)委托生產(chǎn)的藥品上市許可持有人（以下簡(jiǎn)稱(chēng)B證持有人）藥品質(zhì)量安全主體責任，保障藥品全生命周期質(zhì)量安全，根據《中華人民共和國藥品管理法》《藥品注冊管理辦法》《藥品生產(chǎn)監督管理辦法》《藥品上市許可持有人落實(shí)藥品質(zhì)量安全主體責任監督管理規定》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《規定》）、《國家藥監局關(guān)于加強藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)監督管理工作的公告》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《公告》）、《藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)現場(chǎng)檢查指南》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《檢查指南》）等有關(guān)規定，制定本實(shí)施細則。

第二條　本實(shí)施細則適用于山東省內B證持有人依法落實(shí)藥品質(zhì)量安全主體責任行為及其監督管理。

第三條　B證持有人應當具備保障藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的質(zhì)量管理、風(fēng)險防控和責任賠償等能力，依法對藥品全生命周期的質(zhì)量安全承擔主體責任。B證持有人應當加強對其委托開(kāi)展藥品生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、藥物警戒等活動(dòng)的單位的管理，保證受托單位依照協(xié)議履行質(zhì)量保證義務(wù)并依法承擔相應責任。

第四條　B證持有人應當根據委托生產(chǎn)品種的情況，配備足夠的資源、人員等，加強對關(guān)鍵人員的培訓，定期對受托生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行審核，確保委托生產(chǎn)過(guò)程及藥品質(zhì)量持續符合法定要求。

第五條　B證持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)應當加強溝通配合，建立完善溝通機制保證雙方質(zhì)量管理體系有效銜接。當變更控制、偏差、檢驗結果超標或超趨勢、質(zhì)量投訴、藥品不良反應等方面出現爭議時(shí)，雙方應當及時(shí)開(kāi)展溝通協(xié)商，確保在合法合規、風(fēng)險可控的范圍內妥善解決，共同保障藥品質(zhì)量安全。藥品質(zhì)量出現異常時(shí)，雙方要第一時(shí)間控制風(fēng)險、排查原因、全面整改，采取有效風(fēng)險控制措施。

 

第二章　落實(shí)主體責任要求

第六條　B證持有人嚴格落實(shí)藥品管理相關(guān)法律法規要求，建立覆蓋藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、使用全過(guò)程的質(zhì)量管理體系并持續改進(jìn)，建立藥品質(zhì)量目標，確保所生產(chǎn)的藥品符合預定用途和注冊要求。

第七條　B證持有人應當依法取得《藥品生產(chǎn)許可證》、藥品批準證明文件，按照規定通過(guò)藥品GMP符合性檢查后方可上市銷(xiāo)售藥品。當住所（經(jīng)營(yíng)場(chǎng)所）、法定代表人、企業(yè)負責人、質(zhì)量負責人、質(zhì)量受權人、生產(chǎn)負責人等發(fā)生變化時(shí)，應當嚴格按照藥品生產(chǎn)許可登記要求進(jìn)行變更。

B證持有人獲批藥品生產(chǎn)許可證后，不得擅自變更或降低藥品監管部門(mén)許可驗收時(shí)的標準和條件。當放行上市產(chǎn)品的數量增加時(shí)，企業(yè)應當加強硬件建設、配備充足人員、加強信息化管理、提高質(zhì)量管理水平等確保滿(mǎn)足上市放行產(chǎn)品的質(zhì)量管理要求。

藥品上市許可申請未能獲得批準的，申請人應當在6個(gè)月內申請注銷(xiāo)藥品生產(chǎn)許可證或者申請核減相應生產(chǎn)范圍。藥品生產(chǎn)許可批準后，長(cháng)期未申報藥品上市許可申請且設施、設備、人員等明顯不滿(mǎn)足藥品生產(chǎn)許可及注冊要求的，參照上述要求執行。

第八條　B證持有人應當設立職責清晰、與所持有藥品相適應的管理機構，配備與藥品生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)規模相適應、足夠數量的管理和操作人員，確保滿(mǎn)足所持有藥品品種類(lèi)型、品種數量、生產(chǎn)批次等質(zhì)量管理的實(shí)際需求。

B證持有人應當設置獨立的質(zhì)量管理部門(mén)，明確其履行全過(guò)程質(zhì)量管理職責、參與所有與質(zhì)量有關(guān)的活動(dòng)、負責審核所有與質(zhì)量管理有關(guān)的文件。

第九條　法定代表人、企業(yè)負責人對藥品質(zhì)量全面負責，企業(yè)負責人應當按照《規定》《公告》《檢查指南》要求落實(shí)全過(guò)程質(zhì)量管理主體責任。

企業(yè)負責人應當具備醫藥相關(guān)領(lǐng)域工作經(jīng)驗，熟悉藥品管理相關(guān)法律法規和規章制度，具備較強的法律意識、責任意識、質(zhì)量意識、風(fēng)險意識，定期研究質(zhì)量管理主體責任落實(shí)措施，切實(shí)履行職責。

第十條　企業(yè)負責人、生產(chǎn)負責人、質(zhì)量負責人、質(zhì)量受權人等關(guān)鍵崗位人員應當為B證持有人全職人員，并符合相關(guān)質(zhì)量管理規范要求。質(zhì)量負責人和生產(chǎn)負責人不得互相兼任。企業(yè)關(guān)鍵人員的資質(zhì)、職責要求按照《規定》執行。關(guān)鍵人員不得有藥品相關(guān)法律法規規定的禁止從事藥品生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)活動(dòng)的情形。

委托生產(chǎn)無(wú)菌藥品的，B證持有人的生產(chǎn)負責人、質(zhì)量負責人、質(zhì)量受權人均應當具有至少5年從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗，其中至少3年無(wú)菌藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗。委托生產(chǎn)中藥注射劑、多組分生化藥的，B證持有人的生產(chǎn)負責人、質(zhì)量負責人、質(zhì)量受權人應當具備同類(lèi)型制劑產(chǎn)品3年以上生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗。

B證持有人可以依據委托生產(chǎn)品種特點(diǎn)、生產(chǎn)規模、受托生產(chǎn)企業(yè)數量等實(shí)際情況設置多個(gè)質(zhì)量受權人，分工明確，覆蓋所有上市產(chǎn)品的放行職責。臨時(shí)轉授權的，轉受權人員應當符合質(zhì)量受權人的相關(guān)資質(zhì)，經(jīng)企業(yè)法定代表人或者企業(yè)負責人批準，并以書(shū)面形式規定轉授權范圍、事項及時(shí)限，原質(zhì)量受權人仍需承擔相應責任。

第十一條　鼓勵B證持有人自建質(zhì)量控制實(shí)驗室開(kāi)展檢驗，人員、設備、設施應當與產(chǎn)品性質(zhì)和生產(chǎn)規模相適應，確保產(chǎn)品按規定完成全部檢驗項目。委托受托生產(chǎn)企業(yè)開(kāi)展檢驗的，應當對受托生產(chǎn)企業(yè)的人員、設備、設施、質(zhì)量管理情況等進(jìn)行現場(chǎng)考核，確認其具有完成受托檢驗的能力。B證持有人應當對受托檢驗的全過(guò)程進(jìn)行監督，委托生產(chǎn)生物制品、中藥注射劑、多組分生化藥的，每年應按規定抽取部分批次進(jìn)行檢驗結果比對，確認受托生產(chǎn)企業(yè)檢驗能力滿(mǎn)足產(chǎn)品要求。

原則上，B證持有人或者受托生產(chǎn)企業(yè)不得再委托第三方檢驗；但個(gè)別檢驗項目涉及使用成本高昂、使用頻次較少的專(zhuān)業(yè)檢驗設備，B證持有人可以委托具有資質(zhì)的第三方檢驗機構進(jìn)行檢驗；B證持有人應當對第三方檢驗機構資質(zhì)和能力進(jìn)行審核，與之簽訂委托檢驗協(xié)議，并向區域檢查分局報告。

第十二條　委托開(kāi)展生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、藥物警戒等工作的，應當與受托方簽訂委托協(xié)議及質(zhì)量協(xié)議，B證持有人與受托方質(zhì)量體系應當緊密銜接，共同構成覆蓋藥品全生命周期的質(zhì)量管理體系。委托儲存、運輸藥品的，B證持有人應當對受托方質(zhì)量保證能力和風(fēng)險管理能力進(jìn)行評估，按照有關(guān)規定與受托方簽訂委托協(xié)議和質(zhì)量協(xié)議，并定期審核受托企業(yè)的儲存、運輸管理情況，確保儲存、運輸過(guò)程符合藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規范和藥品的貯藏條件要求。

第十三條　B 證持有人應當對委托生產(chǎn)的全過(guò)程進(jìn)行指導和監督，確保受托生產(chǎn)企業(yè)能夠按照注冊工藝生產(chǎn)出符合注冊標準的藥品。不得通過(guò)質(zhì)量協(xié)議轉移依法應當由B證持有人履行的義務(wù)和責任。

第十四條　B證持有人應當按照要求建立培訓管理制度，制定培訓方案或者計劃，對藥品全生命周期涉及人員開(kāi)展上崗前培訓和繼續培訓，內容應當包括理論實(shí)踐、法律法規、崗位職責、操作技能等。開(kāi)展委托生產(chǎn)時(shí)，應當確保受托生產(chǎn)企業(yè)人員能夠持續滿(mǎn)足生產(chǎn)產(chǎn)品的需求。

B證持有人的關(guān)鍵人員應當熟練掌握藥品法律法規和相關(guān)文件要求，熟悉所持有藥品的質(zhì)量屬性、工藝特點(diǎn)、風(fēng)險特征，持續強化培訓，提升業(yè)務(wù)水平和履職能力，按照要求通過(guò)培訓考試系統進(jìn)行個(gè)人履職能力評估，接受監管部門(mén)組織的監督檢查、風(fēng)險交流等活動(dòng)中開(kāi)展的現場(chǎng)評估抽查，并定期評估培訓效果。

第十五條　B證持有人應當履行藥品上市放行責任，制定藥品上市放行規程，審核受托生產(chǎn)企業(yè)制定的出廠(chǎng)放行規程，明確藥品的上市放行標準，對藥品生產(chǎn)企業(yè)出廠(chǎng)放行的藥品檢驗結果和放行文件、關(guān)鍵生產(chǎn)記錄和偏差控制情況嚴格審核。應當審核藥品生產(chǎn)過(guò)程符合GMP、核準生產(chǎn)工藝以及原輔包符合法定要求，檢驗結果符合國家藥品標準。符合規定的，經(jīng)質(zhì)量受權人簽字后方可放行上市。當作出不予上市放行決定時(shí)，B證持有人應當立即告知受托生產(chǎn)企業(yè)。

當藥品放行后，發(fā)現存在不符合國家藥品標準或者經(jīng)藥品監管部門(mén)核準的生產(chǎn)工藝要求等風(fēng)險時(shí)，委托雙方應當及時(shí)采取相應的風(fēng)險控制措施。

第十六條　B證持有人應當按照要求建立藥品上市后變更控制體系，制定內部變更分類(lèi)原則、變更事項清單、工作程序和風(fēng)險管理要求，并認真實(shí)施；應當結合產(chǎn)品特點(diǎn)，聯(lián)合受托生產(chǎn)企業(yè)開(kāi)展相關(guān)研究、評估和必要的驗證后，確定變更管理類(lèi)別，經(jīng)批準、備案后實(shí)施或者在年度報告中載明。

B證持有人應當嚴格按照監管部門(mén)注冊審核批準信息制定品種工藝規程，并加強變更管理。藥品的生產(chǎn)場(chǎng)地、處方組成、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)設備、質(zhì)量標準等與該產(chǎn)品生產(chǎn)工藝信息表及注冊申報資料不一致的情形均應當列為變更事項。委托生產(chǎn)產(chǎn)品相關(guān)變更的風(fēng)險程度由B證持有人評估確定，受托生產(chǎn)企業(yè)在變更實(shí)施前應當經(jīng)B證持有人審核批準。

第十七條　B證持有人應當在匯總上一年度藥品的生產(chǎn)銷(xiāo)售、上市后研究、風(fēng)險管理等情況基礎上，同時(shí)增加委托品種共線(xiàn)、雙方質(zhì)量爭議及受托生產(chǎn)企業(yè)出現的負面信息等情況，形成年度報告。藥品年度報告需經(jīng)企業(yè)法定代表人或者企業(yè)負責人（或者其書(shū)面授權人）批準后在規定時(shí)限內報告，確保藥品年度報告的信息真實(shí)、準確、完整和可追溯，符合法律、法規及有關(guān)規定要求。

不得將重大變更或中等變更拆分成微小變更通過(guò)年度報告而代替審批或備案。

第十八條　B證持有人應當建立藥物警戒體系，按照要求開(kāi)展藥物警戒工作。應當定期考察本單位的藥品質(zhì)量、療效和不良反應，發(fā)現疑似不良反應的，及時(shí)按照要求報告。當收到產(chǎn)品相關(guān)質(zhì)量的投訴時(shí)，B證持有人應當會(huì )同受托生產(chǎn)企業(yè)對產(chǎn)品投訴進(jìn)行調查；B證持有人根據自查情況，對涉及質(zhì)量投訴的產(chǎn)品采取相應的處置措施。

委托開(kāi)展藥物警戒相關(guān)工作的，應當考察、遴選具備相應藥物警戒條件和能力的受托企業(yè)，簽訂委托協(xié)議，定期對受托企業(yè)進(jìn)行審核，確保藥物警戒活動(dòng)持續符合要求。

藥物警戒負責人資質(zhì)、職責要求按照《規定》執行，保證藥物警戒體系有效運行和持續改進(jìn)，規范開(kāi)展藥物警戒活動(dòng)。

第十九條　B證持有人應當建立責任賠償的相關(guān)管理程序和制度，并具有責任賠償能力相關(guān)證明或者相應的商業(yè)保險購買(mǎi)合同。責任賠償能力應當與產(chǎn)品的風(fēng)險程度、市場(chǎng)規模和人身?yè)p害賠償標準等因素相匹配。

第二十條　B證持有人應當建立并實(shí)施藥品追溯制度，按要求自建或者委托第三方建設信息化追溯系統，保證受托生產(chǎn)企業(yè)建立與受托生產(chǎn)的藥品品種和規模相適應的信息化追溯管理體系，并按照規定向藥品監督管理部門(mén)提供追溯數據。

第二十一條　B證持有人是控制風(fēng)險和消除隱患的責任主體，應當建立藥品召回體系，制定藥品召回管理程序，明確與受托生產(chǎn)企業(yè)的責任分工。藥品存在質(zhì)量問(wèn)題或其他安全隱患的，B證持有人應當立即通知相關(guān)藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)和醫療機構停止銷(xiāo)售和使用，召回已銷(xiāo)售的藥品，必要時(shí)立即告知受托生產(chǎn)企業(yè)停止生產(chǎn)，并按要求及時(shí)將藥品召回和處理情況向區域檢查分局報告。

B證持有人根據調查結果，制定糾正預防措施，涉及受托生產(chǎn)企業(yè)時(shí)，督促其及時(shí)完成，確保藥品質(zhì)量缺陷或安全風(fēng)險及時(shí)消除。藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)、醫療機構應當配合，確保產(chǎn)品的及時(shí)召回及風(fēng)險有效控制。

第二十二條　B證持有人應當制定藥品上市后風(fēng)險管理計劃，制定要求可參考《山東省藥品上市后風(fēng)險管理計劃撰寫(xiě)指南》，主動(dòng)開(kāi)展藥品上市后研究，進(jìn)一步確證藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性，加強對已上市藥品的持續管理。

對附條件批準的藥品，應當采取相應的風(fēng)險管理措施，并在規定期限內按照要求完成相關(guān)研究。

第二十三條　B證持有人應當制定藥品安全事件處置方案，并組織開(kāi)展培訓和應急演練。發(fā)生與藥品質(zhì)量有關(guān)的重大安全事件，B證持有人應當要求受托生產(chǎn)企業(yè)立即對有關(guān)藥品及其原料、輔料以及直接接觸藥品的包裝材料和容器、相關(guān)生產(chǎn)線(xiàn)等采取有效措施進(jìn)行處置，并立即報告省藥監局和有關(guān)部門(mén)。B證持有人應當按照應急處置有關(guān)要求開(kāi)展風(fēng)險處置，有效預防、積極應對、及時(shí)控制和消除風(fēng)險隱患。

第二十四條　B證持有人應當結合產(chǎn)品風(fēng)險定期組織對質(zhì)量管理、生產(chǎn)管理、經(jīng)營(yíng)使用、上市后研究、藥物警戒監測等情況進(jìn)行回顧分析，原則上每季度不少于1次風(fēng)險研判，制定糾正預防措施，持續健全質(zhì)量管理體系。

第二十五條　B證持有人應當定期對質(zhì)量管理體系運行情況進(jìn)行自檢或者內審，包括對受托生產(chǎn)企業(yè)的監督審核。根據《山東省藥品生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)企業(yè)風(fēng)險自查報告管理辦法》要求，對法律法規及標準、規范要求實(shí)施情況進(jìn)行全面風(fēng)險自查，并按規定進(jìn)行報告。

第二十六條　B證持有人應當按照規定保障藥品的生產(chǎn)和供應，及時(shí)收集匯總分析藥品供求信息。對列入國家實(shí)施停產(chǎn)報告的短缺藥品清單的藥品，計劃停止生產(chǎn)的，應當在計劃停產(chǎn)實(shí)施6個(gè)月前向省局報告；非預期停產(chǎn)的，B證持有人應在3日內報告省局。必要時(shí)，向國家藥品監督管理部門(mén)報告。


 

第三章　質(zhì)量管理體系

第二十七條　委托生產(chǎn)時(shí)應當對受托生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)條件、技術(shù)水平、質(zhì)量管理、企業(yè)信用等情況進(jìn)行考察，按照質(zhì)量?jì)?yōu)先、合規首選的原則，確認受托生產(chǎn)企業(yè)具備受托生產(chǎn)的條件和能力，具備持續符合藥品GMP以及滿(mǎn)足委托生產(chǎn)藥品的生產(chǎn)質(zhì)量管理要求。鼓勵B證持有人選擇便于加強藥品質(zhì)量管理和風(fēng)險防控的藥品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行委托生產(chǎn)。

第二十八條　B證持有人與受托生產(chǎn)企業(yè)應當建立覆蓋全過(guò)程的文件體系，建立完善雙方溝通機制，確保雙方質(zhì)量體系有效銜接，防止出現職責交叉或者職責不清、文件系統遺漏等問(wèn)題無(wú)法確保全過(guò)程信息完整、可追溯。

B證持有人應當按照《藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南》向受托生產(chǎn)企業(yè)提供必要的技術(shù)資料，相關(guān)注冊信息發(fā)生變更時(shí)，B證持有人應當及時(shí)告知受托生產(chǎn)企業(yè)，如有需要，應當對受托生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行培訓。對受托生產(chǎn)企業(yè)制定的相關(guān)文件、記錄進(jìn)行審核批準，按要求保存與委托生產(chǎn)品種直接相關(guān)的生產(chǎn)質(zhì)量文件和記錄。

第二十九條　受托生產(chǎn)企業(yè)存在以下情形的，B證持有人應當考慮終止委托生產(chǎn)或者更換受托生產(chǎn)企業(yè)：

（一）嚴重違法、違規行為被查處的；

（二）出現重大藥品質(zhì)量安全事件的；

（三）質(zhì)量體系不能正常運行，藥品生產(chǎn)過(guò)程控制、質(zhì)量控制的記錄和數據不真實(shí)的；

（四）共線(xiàn)品種風(fēng)險高，對于已識別的風(fēng)險未及時(shí)采取有效的風(fēng)險控制措施，無(wú)法保證產(chǎn)品質(zhì)量的；

（五）拒不配合開(kāi)展變更、偏差管理、召回、投訴處理等工作的；

（六）有嚴重違法失信記錄的；

（七）出現多批次產(chǎn)品抽檢不合格的；

（八）其他應當終止委托生產(chǎn)的情形。

B證持有人應當通過(guò)合同約定等方式確保終止委托生產(chǎn)活動(dòng)后，委托雙方技術(shù)資料交接、留樣產(chǎn)品的管理及穩定性考察等內容，繼續按照法律法規和合同要求完成相關(guān)活動(dòng)。

第三十條　B證持有人應當至少每年對受托方進(jìn)行1次審核，同時(shí)根據品種、劑型、生產(chǎn)情況，結合藥品安全風(fēng)險警示信息以及既往檢查、檢驗、不良反應監測、投訴舉報等情況確定對受托生產(chǎn)企業(yè)的審核類(lèi)型及審核頻次。

特殊品種（如生物制品、中藥注射劑、多組分生化藥、無(wú)菌藥品等高風(fēng)險品種、兒童用藥等重點(diǎn)品種）應基于風(fēng)險管理的原則適當增加審核頻次，每年應當不少于2次。發(fā)現嚴重質(zhì)量安全風(fēng)險等情況時(shí)，B 證持有人應當立即對受托生產(chǎn)企業(yè)開(kāi)展有因審核。

第三十一條　B證持有人應當對委托生產(chǎn)藥品的生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行指導和監督，按照國家藥品標準和經(jīng)核準的處方、工藝進(jìn)行生產(chǎn)，確保受托生產(chǎn)過(guò)程持續符合GMP要求。

生物制品、中藥注射劑、多組分生化藥必須按照要求入駐受托生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行現場(chǎng)指導和監督，鼓勵其他品種基于風(fēng)險開(kāi)展現場(chǎng)監督。派駐人員應當具有相關(guān)領(lǐng)域生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗、熟悉產(chǎn)品生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制要求。派駐人員工作職責及B證持有人抽樣檢驗等相關(guān)要求應當在質(zhì)量協(xié)議中明確。

生物制品、中藥注射劑、多組分生化藥委托生產(chǎn)的，B證持有人持續提升全過(guò)程質(zhì)量管理水平，相關(guān)工作按照《公告》要求執行。

第三十二條　B證持有人應當根據受托生產(chǎn)藥品的特性、工藝和預定用途等因素，確認受托生產(chǎn)企業(yè)的廠(chǎng)房設施、設備等生產(chǎn)條件和能力能滿(mǎn)足委托生產(chǎn)需要；監督受托生產(chǎn)企業(yè)按計劃對廠(chǎng)房設施和設備進(jìn)行維護，并結合受托生產(chǎn)藥品開(kāi)展必要的確認與驗證。

第三十三條　對于共線(xiàn)生產(chǎn)的，雙方應當根據《藥品共線(xiàn)生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險管理指南》進(jìn)行評估，確定廠(chǎng)房、生產(chǎn)設施和設備多產(chǎn)品共用的可行性，制定可行的污染控制措施，排查污染和交叉污染風(fēng)險。B證持有人應當定期對受托生產(chǎn)企業(yè)執行污染控制措施的情況進(jìn)行檢查，并根據風(fēng)險評估情況設置必要的檢驗項目、開(kāi)展檢驗，確保藥品質(zhì)量安全。對共線(xiàn)生產(chǎn)風(fēng)險評估報告進(jìn)行審核和批準。

B證持有人對持有品種的共線(xiàn)生產(chǎn)可行性和可控性負主體責任，審核批準受托生產(chǎn)企業(yè)共線(xiàn)生產(chǎn)風(fēng)險評估報告，定期審核共線(xiàn)生產(chǎn)風(fēng)險控制措施，確保有效控制共線(xiàn)生產(chǎn)的污染和交叉污染風(fēng)險。任何一方發(fā)生可能影響受托生產(chǎn)藥品質(zhì)量的變更時(shí)，應當及時(shí)書(shū)面告知對方，B證持有人應當全面評估，按程序審核批準變更申請、報告。

第三十四條　B證持有人應當履行物料（原輔料、藥包材）管理的主體責任，對物料供應商進(jìn)行選擇、管理和審核，建立合格供應商檔案，必要時(shí)受托生產(chǎn)企業(yè)可以參與質(zhì)量審核過(guò)程。

B證持有人應當基于風(fēng)險明確物料分級管理原則及現場(chǎng)審核要求。通過(guò)評估確定審核主體、方式、內容、周期，原則上關(guān)鍵物料的現場(chǎng)審核周期不超過(guò)3年。

B證持有人應當加強對受托生產(chǎn)企業(yè)物料管理活動(dòng)的監督，確保受托生產(chǎn)企業(yè)履行協(xié)議規定的義務(wù)，受托生產(chǎn)企業(yè)在物料管理過(guò)程中發(fā)現異常情況的，及時(shí)報告B證持有人。

第三十五條　B證持有人應當制定產(chǎn)品返工、重新加工、回收活動(dòng)的管理制度，對受托品種建立的相關(guān)文件經(jīng)雙方審核批準，并對以上活動(dòng)進(jìn)行監督。

第三十六條　B證持有人應當確認受托生產(chǎn)企業(yè)在完成必要的確認和驗證（包括廠(chǎng)房設施、設備和公用系統等）后，方可進(jìn)行產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝驗證；工藝驗證、清潔驗證的方案和報告經(jīng)雙方批準。

第三十七條　B證持有人應當通過(guò)質(zhì)量協(xié)議明確物料和中間產(chǎn)品的檢驗責任。相關(guān)檢驗由受托生產(chǎn)企業(yè)完成時(shí)，應當確保受托生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行方法學(xué)的驗證、轉移或者確認，方案和報告應當經(jīng)Ｂ證持有人審核批準。任何一方發(fā)現檢驗結果超標或檢驗結果超趨勢的，應當立即通知對方，雙方共同對產(chǎn)品質(zhì)量問(wèn)題進(jìn)行分析和處理。

第三十八條　B證持有人應當確保留樣樣品儲存條件和數量符合GMP要求，并按照規定進(jìn)行記錄。其中，受托生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行成品、物料留樣（包括留樣方法和取樣數量等）時(shí)，必須經(jīng)持有人審核批準。對于留樣過(guò)程發(fā)現的異常情況，B證持有人應當組織調查并采取風(fēng)險控制措施。

第三十九條　B證持有人不得將產(chǎn)品的上市放行工作授權給受托生產(chǎn)企業(yè)完成。受托生產(chǎn)企業(yè)負責產(chǎn)品的出廠(chǎng)放行。物料的放行職責應當在質(zhì)量協(xié)議中予以明確，確保物料的放行符合要求。

第四十條　雙方應當明確物料和產(chǎn)品運輸過(guò)程責任，防止混淆、差錯、污染和交叉污染，確保物料和產(chǎn)品運輸過(guò)程符合《藥品經(jīng)營(yíng)和使用質(zhì)量監督管理辦法》。對于儲存和運輸有特殊要求的品種，確保全過(guò)程處于規定的儲存條件，并按照規定做好監測記錄。

第四十一條　雙方應當明確持續穩定性考察責任，確保按照約定實(shí)施，鼓勵基于產(chǎn)品特點(diǎn)增加穩定性考察批次數。受托生產(chǎn)企業(yè)負責持續穩定性考察的，持續穩定性考察方案和報告經(jīng)雙方審核批準，鼓勵B證持有人對穩定性考察樣品的檢驗過(guò)程進(jìn)行現場(chǎng)監督。

第四十二條　B證持有人應當建立符合法律法規要求的偏差管理程序。對生產(chǎn)質(zhì)量管理活動(dòng)中發(fā)生的與委托生產(chǎn)產(chǎn)品相關(guān)的偏差，確保受托生產(chǎn)企業(yè)按照偏差處理程序進(jìn)行處理。

B證持有人應當對委托產(chǎn)品相關(guān)的偏差、檢驗結果超標、投訴、變更和產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析等發(fā)現的問(wèn)題進(jìn)行調查，采取必要的糾正和預防措施，并確保有效執行。

第四十三條　B證持有人應當確保按照協(xié)議要求完成產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，確認工藝穩定可靠，以及原輔料、成品現行質(zhì)量標準的適用性，及時(shí)發(fā)現不良趨勢，確定產(chǎn)品及工藝改進(jìn)的方向。

第四十四條　B證持有人應當在質(zhì)量協(xié)議中明確，受托生產(chǎn)企業(yè)在自檢活動(dòng)中發(fā)現的與受托產(chǎn)品相關(guān)的缺陷和采取的糾正和預防措施，應當及時(shí)向B證持有人報告。

第四十五條　在委托生產(chǎn)期間，受托生產(chǎn)企業(yè)出現不良信用記錄情形的，B證持有人應當及時(shí)進(jìn)行審核并將審核情況報告區域檢查分局。同時(shí)，B證持有人要派員駐廠(chǎng)對委托生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行管理，確保生產(chǎn)過(guò)程持續符合藥品GMP及法規要求。


 

第四章　其　他

第四十六條　B證持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)應當配合藥品監督管理部門(mén)對本單位的監督檢查和抽樣檢驗，并配合對相關(guān)方的延伸檢查。不得拒絕、逃避監督檢查和抽樣檢驗，偽造、銷(xiāo)毀、隱匿有關(guān)證據材料，或者擅自動(dòng)用查封、扣押物品。

第四十七條　B證持有人應當組織對監督檢查發(fā)現的缺陷進(jìn)行整改，督促受托生產(chǎn)企業(yè)完成對自身缺陷的整改，B證持有人應對與委托生產(chǎn)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理相關(guān)的缺陷整改內容進(jìn)行審核、確認，涉及影響批產(chǎn)品質(zhì)量的，提出批產(chǎn)品處理意見(jiàn)。

第四十八條　B證持有人及其關(guān)鍵人員應當依法對藥品的非臨床研究、臨床試驗、生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)、上市后研究、不良反應監測及報告與處理等承擔相應的法律責任。

 

第五章　附　則

第四十九條　血液制品、麻醉藥品、精神藥品、醫療用毒性藥品、藥品類(lèi)易制毒化學(xué)品依法不得委托生產(chǎn)；疫苗等有專(zhuān)門(mén)規定的，從其規定。

本實(shí)施細則自2024年7月1日起施行。

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本文關(guān)鍵詞： 魯藥監規, 山東省藥品監督管理局, 山東省, 委托, 生產(chǎn), 藥品, 上市, 許可, 持有人, 落實(shí), 主體責任, 實(shí)施細則, 通知