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山東省藥品監督管理局關(guān)于印發(fā)山東省生物制品批簽發(fā)管理規定的通知
魯藥監規〔2022〕5號
各市市場(chǎng)監督管理局，省局各檢查分局，相關(guān)直屬單位:
《山東省生物制品批簽發(fā)管理規定》已經(jīng)省局局務(wù)會(huì )審議通過(guò)，現印發(fā)給你們，請遵照執行。
山東省藥品監督管理局
2022年5月16日
山東省生物制品批簽發(fā)管理規定
第一條 為規范山東省生物制品批簽發(fā)工作和批簽發(fā)機構的日常管理，保證生物制品安全、有效，依據《中華人民共和國藥品管理法》《中華人民共和國疫苗管理法》和《生物制品批簽發(fā)管理辦法》（國家市場(chǎng)監督管理總局令第33號）等要求，結合山東省實(shí)際，制定本規定。
第二條 本規定適用于山東省行政區域內生物制品批簽發(fā)及相關(guān)監督管理活動(dòng)。
第三條 本規定所稱(chēng)生物制品批簽發(fā)，是指按照國家藥監局規定對省內獲得上市許可的疫苗類(lèi)制品、血液制品、用于血源篩查的體外診斷試劑以及其他生物制品，在每批產(chǎn)品上市銷(xiāo)售前或者進(jìn)口時(shí)，經(jīng)國家藥監局指定的批簽發(fā)機構進(jìn)行審核、檢驗，對符合要求的發(fā)給批簽發(fā)證明的活動(dòng)。
第四條 山東省藥品監督管理局（以下簡(jiǎn)稱(chēng)省藥監局）負責本行政區域內生物制品批簽發(fā)機構和批簽發(fā)工作的日常管理，落實(shí)生物制品批簽發(fā)工作經(jīng)費保障；負責生物制品批簽發(fā)現場(chǎng)抽樣工作的組織協(xié)調和管理；負責對生物制品批簽發(fā)抽樣人員的審核備案；組織對本行政區域內生物制品上市許可持有人（以下簡(jiǎn)稱(chēng)申請人）的現場(chǎng)檢查和監督管理。
省藥監局執法監察局負責組織對批簽發(fā)過(guò)程中發(fā)現的企業(yè)違法違規行為進(jìn)行調查處理。
省食品藥品審評查驗中心（以下簡(jiǎn)稱(chēng)省食藥審評查驗中心）負責具體實(shí)施對申請人現場(chǎng)檢查工作。
第五條 山東省食品藥品檢驗研究院（以下簡(jiǎn)稱(chēng)省食藥檢院）是國家藥監局授權的生物制品批簽發(fā)機構，承擔省內生物制品的批簽發(fā)工作。負責批簽發(fā)的受理、資料審核、現場(chǎng)核實(shí)、樣品檢驗、信息公開(kāi)等工作，并依法作出批簽發(fā)決定。配合省藥監局開(kāi)展批簽發(fā)現場(chǎng)抽樣人員的選備上報、培訓、考核及監督等工作。
省食藥檢院接受?chē)宜幈O局國家批簽發(fā)工作的監督檢查和中國食品藥品檢定研究院（以下簡(jiǎn)稱(chēng)中檢院）的批簽發(fā)業(yè)務(wù)指導，接受省藥監局的日常管理。
第六條 省藥監局區域檢查分局負責區域內生物制品生產(chǎn)企業(yè)的日常監督檢查工作；負責對不予批簽發(fā)和召回生物制品銷(xiāo)毀的監督工作；配合省藥監局組織開(kāi)展的監督檢查、省食藥檢院開(kāi)展的現場(chǎng)核實(shí)工作以及批簽發(fā)抽樣工作。
第七條 批簽發(fā)現場(chǎng)抽樣由省食藥檢院組織，疫苗派駐檢查員以及生產(chǎn)企業(yè)所在地區域檢查分局、當地市級藥品檢驗機構配合開(kāi)展。批簽發(fā)抽樣人員經(jīng)省藥監局審核，簽名樣稿送中檢院備案后，可以開(kāi)展現場(chǎng)抽樣工作。
第八條 申請人對申請批簽發(fā)產(chǎn)品質(zhì)量及申報資料、記錄、數據的真實(shí)性、完整性負責，未取得批簽發(fā)合格證明不得上市銷(xiāo)售。對存在嚴重缺陷不能申請批簽發(fā)的產(chǎn)品，申請人應當主動(dòng)報告省藥監局和相應的批簽發(fā)機構，依法主動(dòng)召回、銷(xiāo)毀存在風(fēng)險的上市產(chǎn)品，并主動(dòng)開(kāi)展風(fēng)險排查，查找原因，及時(shí)整改。
第九條 省食藥檢院應按照國家藥監局、中檢院規定建立生物制品批簽發(fā)檢驗體系，建立健全管理制度，配備必要的人員、設施和儀器設備，不斷提升檢驗能力和質(zhì)量管理水平，確保生物制品批簽發(fā)工作的質(zhì)量。
第十條 省食藥檢院應制定生物制品批簽發(fā)制度文件，并依照相關(guān)制度文件開(kāi)展生物制品批簽發(fā)審核、檢驗、現場(chǎng)核實(shí)與簽發(fā)工作。制度文件至少應包括：
（一）生物制品批簽發(fā)工作流程；
（二）生物制品批簽發(fā)申請程序；
（三）生物制品樣品抽樣程序；
（四）生物制品批簽發(fā)復審工作流程；
（五）生物制品批簽發(fā)現場(chǎng)核實(shí)管理規定；
（六）生物制品批簽發(fā)信息公示制度。
第十一條 申請人在生物制品生產(chǎn)、檢驗完成后，可以提出批簽發(fā)申請。對于因疫情等特殊原因急需的生物制品，經(jīng)國家藥監局批準，在生物制品完成生產(chǎn)后，可向省食藥檢院申請同步批簽發(fā)。
第十二條 批簽發(fā)抽樣人員接到申請人抽樣申請后，應在5個(gè)工作日內按照抽樣規程組織開(kāi)展現場(chǎng)抽樣，并將所抽樣品簽封，由申請人按規定條件將樣品送省食藥檢院辦理批簽發(fā)登記手續。
第十三條 省食藥檢院收到申請人批簽發(fā)申請資料及樣品后，應當立即核對，交接雙方登記簽字確認后，按規定貯存條件妥善保存。
核對內容包括：
（一）生物制品批簽發(fā)申請表；
（二）藥品批準證明文件；
（三）合法生產(chǎn)的相關(guān)文件；
（四）上市后變更的批準或者備案文件；
（五）質(zhì)量受權人簽字并加蓋企業(yè)公章的批生產(chǎn)及檢驗記錄摘要；
（六）數量滿(mǎn)足相應品種批簽發(fā)檢驗要求的同批號產(chǎn)品，必要時(shí)提供與檢驗相關(guān)的中間產(chǎn)品、標準物質(zhì)、試劑等材料；
（七）生產(chǎn)管理負責人、質(zhì)量管理負責人、質(zhì)量受權人等關(guān)鍵人員變動(dòng)情況的說(shuō)明；
（八）與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的其他資料。
開(kāi)展疫苗批簽發(fā)的，還應當審核申請人提交的疫苗生產(chǎn)工藝偏差、質(zhì)量差異、生產(chǎn)過(guò)程中的故障和事故以及采取措施的記錄清單和對疫苗質(zhì)量影響的評估結論；疫苗質(zhì)量可能受影響的，還應當審核偏差報告，包括偏差描述、處理措施、風(fēng)險評估結論、已采取或者計劃采取的糾正和預防措施等；有影響質(zhì)量的重大偏差的，還應當查看省藥監局出具的審核評估報告。
第十四條 省食藥檢院應當自收到申請資料和樣品后5個(gè)工作日內決定是否受理。同意受理的，出具批簽發(fā)受理通知書(shū)；不予受理的，予以退回，發(fā)給不予受理通知書(shū)并說(shuō)明理由。
申請資料不齊全或者不符合規定形式的，可以當場(chǎng)更正的，應當允許申請人當場(chǎng)更正；不能當場(chǎng)更正的，批簽發(fā)機構應當自收到申請資料和樣品后5個(gè)工作日內一次性書(shū)面告知批簽發(fā)申請人需要補正的全部?jì)热菁百Y料補正時(shí)限。逾期不告知的，自收到申請資料之日起即為受理。批簽發(fā)申請人收到補正資料通知后，應當在10個(gè)工作日內補正資料，逾期未補正且無(wú)正當理由的，視為放棄申請，無(wú)需作出不予受理的決定。
第十五條 疫苗批簽發(fā)應當逐批進(jìn)行資料審核和抽樣檢驗，其他生物制品批簽發(fā)采取資料審核和樣品檢驗相結合的方式進(jìn)行。
資料審核的內容包括：
（一）申請資料內容是否符合要求；
（二）生產(chǎn)用原輔材料、菌種、毒種、細胞等是否與國家藥監局批準的內容相一致；
（三）生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制是否與國家藥監局批準的一致并符合國家藥品標準要求；
（四）產(chǎn)品原液、半成品和成品的檢驗項目、檢驗方法和結果是否符合國家藥品標準和藥品注冊標準的要求；
（五）產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量指標趨勢分析是否存在異常；
（六）產(chǎn)品包裝、標簽及說(shuō)明書(shū)是否與國家藥監局核準的內容一致；
（七）生產(chǎn)工藝偏差等對產(chǎn)品質(zhì)量影響的風(fēng)險評估報告；
（八）其他需要審核的項目。
第十六條 省食藥院按照中檢院確定的檢驗項目和檢驗比例開(kāi)展批簽發(fā)檢驗工作。在具體品種的批簽發(fā)過(guò)程中，省食藥檢院可以根據品種的工藝及質(zhì)量控制成熟度和既往批簽發(fā)等情況進(jìn)行綜合評估，動(dòng)態(tài)調整該品種的檢驗項目和檢驗頻次。
有下列情形之一的，產(chǎn)品應當按照注冊標準進(jìn)行全部項目檢驗，至少連續生產(chǎn)的三批產(chǎn)品批簽發(fā)合格后，方可進(jìn)行部分項目檢驗：
（一）批簽發(fā)申請人新獲國家藥監局批準上市的產(chǎn)品；
（二）生產(chǎn)場(chǎng)地發(fā)生變更并經(jīng)批準的；
（三）生產(chǎn)工藝發(fā)生重大變更并經(jīng)批準的；
（四）產(chǎn)品連續兩年未申請批簽發(fā)的；
（五）因違反相關(guān)法律法規被責令停產(chǎn)后經(jīng)批準恢復生產(chǎn)的；
（六）批簽發(fā)產(chǎn)品出現不合格項目的；
（七）有信息提示相應產(chǎn)品的質(zhì)量或者質(zhì)量控制可能存在潛在風(fēng)險的。
批簽發(fā)產(chǎn)品出現不合格項目的，省食藥檢院可以針對不合格項目開(kāi)展探索性研究。
第十七條 省食藥檢院自受理申請之日起應當在60個(gè)工作日內完成疫苗類(lèi)產(chǎn)品的批簽發(fā)，應當在35個(gè)工作日內完成血液制品等其他類(lèi)生物制品的批簽發(fā)。符合要求的，省食藥檢院簽發(fā)生物制品批簽發(fā)證明，加蓋批簽發(fā)專(zhuān)用章，發(fā)給申請人。需要復試的，批簽發(fā)工作時(shí)限可延長(cháng)該檢驗項目的兩個(gè)檢驗周期，并告知批簽發(fā)申請人。
批簽發(fā)申請人補正資料的時(shí)間、現場(chǎng)核實(shí)、現場(chǎng)檢查和技術(shù)評估時(shí)間不計入批簽發(fā)工作時(shí)限。
因不可抗力或者突發(fā)公共衛生事件應急處置等原因，在規定的時(shí)限內不能完成批簽發(fā)工作的，省食藥檢院應當將批簽發(fā)延期的時(shí)限、理由及預期恢復的時(shí)間書(shū)面通知批簽發(fā)申請人。確實(shí)難以完成的，報請中檢院協(xié)調其他批簽發(fā)機構承擔。
第十八條 省食藥檢院對批簽發(fā)申請資料及樣品真實(shí)性存疑或者需要進(jìn)一步核對的，應當及時(shí)派員到生產(chǎn)企業(yè)現場(chǎng)核實(shí)，并可視情況進(jìn)行現場(chǎng)抽樣檢驗。開(kāi)展現場(chǎng)核實(shí)工作時(shí)，省食藥檢院應當通知檢查分局予以協(xié)助配合。
第十九條 有下列情形之一的，省食藥檢院應當及時(shí)向省藥監局報告，提出現場(chǎng)檢查建議，并抄報國家藥監局：
（一）無(wú)菌等重要安全性指標檢驗不合格的；
（二）效力等有效性指標連續兩批檢驗不合格的；
（三）資料審核提示產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量控制可能存在嚴重問(wèn)題的，或者生產(chǎn)工藝偏差、質(zhì)量差異、生產(chǎn)過(guò)程中的故障和事故需進(jìn)一步核查的；
（四）批簽發(fā)申請資料或者樣品可能存在真實(shí)性問(wèn)題的；
（五）其他提示產(chǎn)品存在重大質(zhì)量風(fēng)險的情形。
在上述問(wèn)題調查處理期間，暫停受理該企業(yè)相應品種的批簽發(fā)申請。
第二十條 省藥監局收到省食藥檢院情況報告后，應當組織省食藥審評查驗中心在10個(gè)工作日內對申請人開(kāi)展現場(chǎng)檢查，省食藥檢院可派出相關(guān)人員參加現場(chǎng)檢查。省食藥審評查驗中心應當根據檢查發(fā)現的風(fēng)險程度和涉及范圍，對可能需要采取緊急措施的，向省藥監局提出風(fēng)險控制建議。檢查結束后10個(gè)工作日內，根據省食藥審評查驗中心的現場(chǎng)檢查報告、風(fēng)險控制建議，省藥監局組織對相關(guān)批次產(chǎn)品的質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行技術(shù)評估，作出明確結論，提出處置措施，并通知省食藥檢院對申請人的相關(guān)產(chǎn)品或者所有產(chǎn)品不予批簽發(fā)或者暫停批簽發(fā)，并責令申請人整改。
申請人在查清問(wèn)題原因并整改完成后，向省藥監局報告，經(jīng)省食藥審評查驗中心組織現場(chǎng)檢查，并報告省藥監局審核符合要求后，省食藥檢院方可恢復其批簽發(fā)。
第二十一條 省藥監局或其他藥品監督管理部門(mén)在監督檢查中發(fā)現申請人生物制品存在重大質(zhì)量風(fēng)險的，省藥監局應當根據檢查結果及時(shí)通知省食藥檢院暫?；蛘卟挥枧灠l(fā)。
第二十二條 省食藥檢院在批簽發(fā)工作中發(fā)現企業(yè)產(chǎn)品存在質(zhì)量問(wèn)題或者其他安全隱患，涉及已上市流通批次的，應當立即報告省藥監局。省藥監局根據風(fēng)險評估情況，采取責任約談、限期整改等措施落實(shí)企業(yè)主體責任。申請人應當立即采取停止銷(xiāo)售、使用，召回缺陷產(chǎn)品等風(fēng)險控制措施，并按照有關(guān)規定在藥監部門(mén)的監督下予以銷(xiāo)毀。
第二十三條 申請人申請撤回批簽發(fā)的，應當說(shuō)明理由，經(jīng)省食藥檢院同意后方可撤回，但省食藥檢院已確認申請人資料審核有缺陷、檢驗結果不符合規定的，或經(jīng)綜合分析研判存在明顯質(zhì)量風(fēng)險隱患的，申請人不得撤回；在實(shí)施同步批簽發(fā)過(guò)程中，檢驗結果不符合規定等需要申請撤回批簽發(fā)的，省食藥檢院審核認可申請人說(shuō)明理由的，可以允許申請人撤回批簽發(fā)。
第二十四條 有下列情形之一的，不予批簽發(fā)，向批簽發(fā)申請人出具生物制品不予批簽發(fā)通知書(shū)，并報告省藥監局：
（一）資料審核不符合要求的；
（二）樣品檢驗不合格的；
（三）現場(chǎng)核實(shí)發(fā)現存在真實(shí)性問(wèn)題的
（四）現場(chǎng)檢查發(fā)現違反藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范且存在嚴重缺陷的；
（五）現場(chǎng)檢查發(fā)現產(chǎn)品存在系統性、重大質(zhì)量風(fēng)險的；
（六）申請人無(wú)正當理由，未在規定時(shí)限內補正資料的；
（七）經(jīng)綜合評估存在重大質(zhì)量風(fēng)險的；
（八）其他不符合法律法規要求的。
第二十五條 申請人對生物制品不予批簽發(fā)通知書(shū)有異議的，可以自收到通知書(shū)之日起7個(gè)工作日內，按程序向省食藥檢院或中檢院提出復審申請。符合規定、批簽發(fā)機構同意復審的，復審內容僅限于原申請事項及原報送材料；需要復驗的，其樣品為省食藥檢院保留的樣品。復審維持原決定的，不再受理申請人再次提出的復審申請；復審改變原結論的，收回原不予批簽發(fā)通知書(shū)，發(fā)給生物制品批簽發(fā)證明。
第二十六條 省食藥檢院做出暫?；虿挥枧灠l(fā)決定的，及時(shí)報告省藥監局，并通知申請人所在地區域檢查分局；相關(guān)情況由省藥監局報告國家藥監局。申請人應當向區域檢查分局報告批簽發(fā)申請撤回情況，不予批簽發(fā)或者撤回批簽發(fā)的生物制品，由區域檢查分局按照有關(guān)規定做好監督銷(xiāo)毀工作。
第二十七條 省食藥檢院應當每年對批簽發(fā)工作開(kāi)展情況進(jìn)行年度總結，并于每年1月底報省藥監局審核后，將有關(guān)材料報送中檢院。省藥監局應加強對省食藥檢院批簽發(fā)工作的日常管理，定期組織對其批簽發(fā)工作開(kāi)展情況進(jìn)行監督檢查。
第二十八條 省食藥檢院應當在其官方網(wǎng)站按規定公布批簽發(fā)的產(chǎn)品信息，供公眾查詢(xún)。
第二十九條 省食藥檢院因工作需要調整批簽發(fā)證明文件簽發(fā)人的，應提請省藥監局轉報國家藥監局，經(jīng)批準后方可調整。
第三十條 省藥監局負責頒布和更新批簽發(fā)抽樣專(zhuān)用章，專(zhuān)用章命名為“山東省批簽發(fā)抽樣專(zhuān)用章（XX）”。其中，XX代表申請人所在地級市名稱(chēng)。
第三十一條 本規定自2022年6月1日起施行，有效期至2027年5月31日。
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